近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、中科院腦功能與腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室薛天課題組，首次描述了介導(dǎo)夜間異常光誘發(fā)抑郁樣表型的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)與功能;證明了是夜間不正常光線而不是節(jié)律或睡眠的紊亂造成抑郁樣行為，并且發(fā)現(xiàn)了該環(huán)路的可興奮性受到晝夜節(jié)律門控調(diào)制，首次詮釋了光在白晝和夜晚截然相反的情緒作用的內(nèi)在機(jī)理。

相關(guān)成果以A circadian rhythm-gated subcortical pathway for nighttime-light-induced depressive-like behaviors in mice 為題，于6月1日在線發(fā)表于Nature Neuroscience。

光是生命的基礎(chǔ)，地球的生命體在晝夜交替的光線條件下進(jìn)化，演進(jìn)出一系列光感受和光調(diào)節(jié)的神經(jīng)生理功能，除了成像視覺(Image vision)外，還包括生物鐘的光調(diào)節(jié)、睡眠、畏光、瞳孔光反射、褪黑素表達(dá)等一系列統(tǒng)稱為“非成像視覺”的生理功能(non-image-forming vision)。在人類千萬年的進(jìn)化史中，存在有真正意義的夜間豐富的光照也不過是在工業(yè)革命后的百余年時(shí)間，而進(jìn)化還遠(yuǎn)遠(yuǎn)來不及讓人類適應(yīng)這種人造光環(huán)境的變化。一系列公共衛(wèi)生證據(jù)顯示人長(zhǎng)時(shí)間暴露于夜間異常光線下，會(huì)產(chǎn)生抑郁樣情緒和認(rèn)知障礙，但是我們對(duì)其背后的神經(jīng)機(jī)理知之甚少。

近期光調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)環(huán)路研究成為熱點(diǎn)，一項(xiàng)研究(Fernandez et. al., Cell, 2018)顯示長(zhǎng)時(shí)間碎片化的光暗刺激，可能通過視網(wǎng)膜至外側(cè)韁核邊緣區(qū)(perihabenular nucleus，pHb)的投射誘發(fā)負(fù)性情緒。但是，究竟是光線還是節(jié)律的擾動(dòng)影響了情緒仍不得而知，完整的光控情緒神經(jīng)環(huán)路并未被刻畫。更重要的是，白晝的光線往往正面調(diào)節(jié)人類的情緒(Huang et. al., Neuron, 2019)，這種白晝和夜晚時(shí)段截然相反的光線對(duì)情緒的作用背后的原理一直是未解之謎。

為回答上述問題，薛天課題組構(gòu)建了夜間光干擾模型(light at night，LAN)，來模擬當(dāng)前社會(huì)的不正常光照模式。持續(xù)三周，每晚9-11點(diǎn)2個(gè)小時(shí)的藍(lán)光照射，可以在不擾亂節(jié)律或睡眠的前提下，使小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為。

非成像視覺功能被認(rèn)為是由視網(wǎng)膜中一類有別于視錐視桿細(xì)胞的感光細(xì)胞——自感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ipRGCs)——所介導(dǎo)的。研究組通過使用視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞和ipRGC缺失的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)ipRGC在LAN誘發(fā)抑郁情緒的過程中發(fā)揮著充分且必要的作用。

為了進(jìn)一步揭示介導(dǎo)LAN作用的中樞結(jié)構(gòu)，研究組發(fā)現(xiàn)ipRGCs投射到pHb，對(duì)pHb損毀后，小鼠情緒相關(guān)行為不再受LAN影響。同時(shí)，利用光遺傳激活ipRGC對(duì)pHb的投射，同樣可以誘導(dǎo)出小鼠的抑郁樣表現(xiàn)。這些結(jié)果充分驗(yàn)證了pHb是介導(dǎo)LAN作用的重要環(huán)路節(jié)點(diǎn)。進(jìn)一步的環(huán)路研究發(fā)現(xiàn)，pHb的背側(cè)部分(dorsal pHb, dpHb)投射到伏隔核(nucleus accumben，NAc)，腹側(cè)部分(ventral pHb, vpHb)則投射到前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)。NAc是同獎(jiǎng)賞密切相關(guān)的核團(tuán)，而mPFC同情緒和高級(jí)認(rèn)知密切相關(guān)。研究組通過AAV病毒工具分別抑制了pHb對(duì)mPFC和NAc的輸入，結(jié)果證實(shí)，只有對(duì)dpHb-NAc投射進(jìn)行抑制才會(huì)影響LAN的作用。同時(shí)持續(xù)三周在夜間特定時(shí)段直接激活dpHb-NAc的投射，不依賴于夜間光線一樣可誘導(dǎo)出抑郁樣表現(xiàn)，這些證據(jù)揭示了dpHb-NAc投射在LAN誘發(fā)負(fù)性情緒中的核心作用。

最后，為深入探究光在不同時(shí)段(白天/夜晚)對(duì)情緒產(chǎn)生不同調(diào)控的機(jī)制。通過單細(xì)胞膜片鉗和在體光纖記錄，研究者發(fā)現(xiàn)投射到NAc的dpHb神經(jīng)元在夜間相比白天可興奮性更高，更易發(fā)放動(dòng)作電位;而投射到mPFC的vpHb神經(jīng)元并沒有類似現(xiàn)象。表明投射到NAc的dpHb神經(jīng)元作為受晝夜節(jié)律控制的閥門，只在夜間開放，允許夜間光線信號(hào)通過dpHb調(diào)節(jié)同獎(jiǎng)賞密切相關(guān)的核團(tuán)NAc，進(jìn)而誘發(fā)負(fù)性情緒。

研究者進(jìn)一步的研究猜測(cè)這條ipRGCs—dpHb—Nac的神經(jīng)環(huán)路有可能在正常生理?xiàng)l件下，避免動(dòng)物在晝夜交替時(shí)暴露于光線下，從而避免天敵。這條環(huán)路如果在人類中同樣存在，就可能被夜間人工的光線環(huán)境所劫持，從而誘發(fā)負(fù)性情緒。

中國(guó)科大在夜間光誘導(dǎo)負(fù)性情緒研究方面取得進(jìn)展

該研究首次詳細(xì)闡述了夜間光誘發(fā)負(fù)性情緒的環(huán)路基礎(chǔ)和節(jié)律門控機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)可以在一定程度提示夜間光干擾(城市照明或手機(jī)電腦等電子設(shè)備的使用)導(dǎo)致抑郁等負(fù)性情緒的機(jī)理，對(duì)于人們正確認(rèn)識(shí)夜間過度照明的潛在危害并探索防治手段具有重要意義。

薛天課題組博士安楷和合肥學(xué)院教授趙歡為共同第一作者，趙歡和薛天為共同通訊作者。該研究得到基金委、科技部“973”計(jì)劃、中科院A類先導(dǎo)專項(xiàng)的資助。